Investigación
“Nuestro objetivo consiste en entender los mecanismos celulares y moleculares implicados en el daño pulmonar y en la reparación tisular con el fin de encontrar estrategias terapéuticas nuevas y eficientes para las enfermedades respiratorias.”
Dra. Ana Pardo-Saganta
2. Descubrir nuevos mecanismos implicados en COVID-19
3. Estudiar las interacciones epitelio-mesénquima en el desarrollo de la fibrosis pulmonar
4. Investigar cómo mantienen las células madre de vías aéreas un ecosistema inmune funcional
5. Promover la reparación tisular mediante la estimulación de células madre adultas de pulmón
6. Descubrir mecanismos implicados en hipertensión pulmonar (PH)
“Nuestro objetivo consiste en desentrañar las interacciones celulares y moleculares que definen el comportamiento tisular en el microambiente de la médula ósea en homeostasis y durante la transformación neoplásica“
Dr. Borja Saez
Ana Pardo-Saganta, PhD
1) Entender el efecto de un contexto inflamatorio persistente en el desarrollo de una forma cardinal de fallo orgánico: fibrosis.
Distintas células inflamatorias y mediadores contribuyen al desarrollo de Fibrosis Pulmonar Idiopática (FPI). Recientemente, se han identificado en el pulmón subpoblaciones específicas de macrófagos que actúan de forma profibrótica contribuyendo a la diferenciación a miofibroblasto. Durante el envejecimiento, se desarrolla una inflamación de bajo grado, crónica y sin síntomas, que se llama inflammaging y que contribuye a la patogénesis de enfermedades asociadas a envejecimiento, como la FPI o la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC). En otras palabras, inflammaging es el resultado a largo plazo de una estimulación fisiológica crónica del sistema inmune innato, que puede ser dañino en el envejecimiento. Una condición asociada a envejecimiento y a una respuesta inmune innata deficiente es la hematopoyesis clonal (CH: acumulación de mutaciones somáticas en células hematopoyéticas en individuos sanos). La frecuencia de CH aumenta con la edad y se ha demostrado su asociación con el desarrollo de enfermedad cardiovascular. Junto con el laboratorio del Dr. Borja Saez (CIMA, Pamplona), estamos explorando el papel de la hematopoyesis clonal en el desarrollo de enfermedad pulmonar crónica incluyendo FPI y EPOC.
2) Descubrir nuevos mecanismos implicados en COVID-19.
En la actualidad estamos investigando no sólo los factores por los que la infección por SARS-CoV2 da lugar a una enfermedad COVID-19 severa vs. moderada, sino también las consecuencias de la infección incluyendo el estudio de los mecanismos de daño tras la infección y cómo promover la regeneración del tejido dañado. En casos severos de la enfermedad, se desencadena una hiperinflamación que incluye la liberación de cantidades exageradas de citoquinas proinflamatorias que afectan muchos otros tejidos además del pulmón, pudiendo dar lugar a fallo multiorgánico. Por tanto, hay una necesidad urgente de entender los mecanismos implicados en la patogénesis de la infección SARS-Cov2 para evitar daños en el organismo y un desenlace fatal. Proponemos además que la presencia de hematopoyesis clonal puede predecir la progresión a una forma más severa de la enfermedad y anticiparse así administrando un tratamiento más adecuado. Este estudio se realiza junto al laboratorio del Dr. Borja Saez.
3) Estudiar las interacciones epitelio-mesénquima en el desarrollo de la fibrosis pulmonar.
Recientemente, hemos identificado un nuevo mecanismo implicado en fibrosis pulmonar. Nuestros estudios más recientes demuestran que una subpoblación de fibroblastos en el pulmón presenta actividad Notch3 en homeostasis, y que esta activación aumenta en respuesta a un estímulo profibrótico siendo detectada en miofibroblastos y sugiriendo una implicación en fibrogénesis. Nuestros descubrimientos demuestran que el déficit de Notch3 atenúa el desarrollo de fibrosis pulmonar e impide la disminución de la función pulmonar mediante un mecanismo por el que Notch3 regula la supervivencia y diferenciación de fibroblastos. Actualmente, estamos estudiando la fuente de la señal de Notch y si un mecanismo similar ocurre en la enfermedad humana utilizando la tecnología de imagen y modulación genética más avanzadas. Por tanto, nuestro trabajo podría revelar nuevas dianas terapéuticas para futuras estrategias anti-fibróticas.
4) Investigar cómo mantienen las células madre de vías aéreas un ecosistema inmune funcional.
Hemos descubierto una interacción celular esencial entre las células madre de vías aéreas y un nuevo tipo celular del sistema inmune innato que se localiza en el epitelio. Esta proximidad entre ambos tipos celulares les permite comunicarse a través de la ruta de Notch. En ausencia de la señal de Notch, estas células inmunes se pierden y el inicio de una respuesta inmune inducida por alérgeno se ve afectada, lo que resalta la relevancia de estas células en asma alérgico y la implicación de las células madre de vías aéreas en la regulación del sistema inmune.
5) Promover la reparación tisular mediante la estimulación de células madre adultas de pulmón.
Las células alveolares tipo (AT) 2 se comportan como células madre del pulmón adulto siendo capaces de autorenovarse y diferenciarse a células alveolares tipo (AT) 1 y tipo 2. En nuestro laboratorio hemos identificado una subpoblación de células AT2 que puede contribuir a la reparación tras un daño. En los últimos años, se han encontrado nuevas subpoblaciones epiteliales que aparecen en repuesta al daño y que llevan a cabo la regeneración del tejido pulmonar. En la actualidad, estamos caracterizando estas células mediante la utilización de técnicas de genómica avanzada y estamos evaluando sus características progenitoras y su capacidad regenerativa utilizando modelos de daño in vivo y cultivos de organoides in vitro.
6) Descubrir mecanismos implicados en hipertensión pulmonar (PH).
La hipertensión arterial pulmonar (PAH) es una enfermedad fatal caracterizada por un remodelado vascular de las arterias pequeñas del pulmón, causando engrosamiento de la pared vascular y oclusión luminal por una excesiva proliferación de las células endoteliales y células de musculo liso que rodean estas arterias (vSMC) lo que reduce el flujo sanguíneo y aumenta la presión pulmonar, pudiendo dar lugar a fallo en el ventrículo derecho del corazón y muerte. Por tanto, entendiendo los mecanismos implicados en el desarrollo de PAH podremos encontrar nuevas dianas para resolver el daño en el pulmón y en el corazón. Nuestro laboratorio estudia la comunicación intercelular entre células endoteliales y vSMC utilizando modelos in vivo de la enfermedad y co-cultivos in vitro con el fin de identificar mecanismos implicados en la excesiva proliferación de estos tipos celulares y la (des)diferenciación de un fenotipo contráctil a uno sintético. Se ha demostrado que Notch3 es un importante mediador de remodelado vascular y disfunción en esta enfermedad. En el laboratorio somos expertos en esta ruta de señalización y disponemos de herramientas para inhibir Notch3 genética y farmacológicamente en vSMC y analizar el efecto de su inhibición en PAH. Estos estudios los realizamos en colaboración con el laboratorio del Dr. Jesus Ruiz-Cabello (CICbiomaGUNE, San Sebastian)
Dr. Borja Saez
1) Entender el efecto de un contexto inflamatorio persistente en el desarrollo de una forma cardinal de fallo orgánico: fibrosis.
Distintas células inflamatorias y mediadores contribuyen al desarrollo de Fibrosis Pulmonar Idiopática (FPI). Recientemente, se han identificado en el pulmón subpoblaciones específicas de macrófagos que actúan de forma profibrótica contribuyendo a la diferenciación a miofibroblasto. Durante el envejecimiento, se desarrolla una inflamación de bajo grado, crónica y sin síntomas, que se llama inflammaging y que contribuye a la patogénesis de enfermedades asociadas a envejecimiento, como la FPI o la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC). En otras palabras, inflammaging es el resultado a largo plazo de una estimulación fisiológica crónica del sistema inmune innato, que puede ser dañino en el envejecimiento. Una condición asociada a envejecimiento y a una respuesta inmune innata deficiente es la hematopoyesis clonal (CH: acumulación de mutaciones somáticas en células hematopoyéticas en individuos sanos). La frecuencia de CH aumenta con la edad y se ha demostrado su asociación con el desarrollo de enfermedad cardiovascular. Junto con el laboratorio del Dra. Ana Pardo-Saganta (CIMA, Pamplona), estamos explorando el papel de la hematopoyesis clonal en el desarrollo de enfermedad pulmonar crónica incluyendo FPI y EPOC.
2) Investigar la predicción temprana de complicaciones adversas de COVID-19 basado en la presencia de hematopoyesis clonal.
La forma mas severa de COVID-19 cursa con una respuesta inflamatoria exagerada causando Síndrome de Distrés Respiratorio Agudo (SDRA) que puede dar lugar no solo a fallo respiratorio sino a fallo multiorgánico y muerte. Se sospecha que un sistema inmune disfuncional podría ser la causa de esta respuesta inflamatoria desmedida que desencadena la tormenta de citoquinas característica de los casos fatales de COVID-19. Además, los casos más críticos ocurren principalmente en personas mayores (por encima de los 60 años), y con patologías previas. Puesto que la hematopoyesis clonal (CH) está asociada a envejecimiento y a una respuesta inmune innata aberrante, proponemos que la presencia de CH contribuye a la severidad de COVID-19 aumentando el riesgo de desarrollar o empeorar la tormenta de citoquinas asociada a SDRA y muerte en pacientes infectados por SARS-Cov2. Nuestras observaciones ayudaran a predecir qué pacientes van a sufrir una rápida progresión de la enfermedad a estado critico permitiendo una intervención terapéutica temprana. Este estudio se realiza junto con el laboratorio de la Dra. Ana Pardo-Saganta.
3) Desarrollar un régimen de acondicionamiento no genotóxico para el trasplante de médula ósea en Ataxia Telangiectasia (en colaboración con AEFAT).
El trasplante de células madre hematopoyéticas puede aliviar las alteraciones hematopoyéticas asociadas que ocurren en Ataxia Telangiectasia (AT). Sin embargo, este trasplante es raramente utilizado porque el trasplante alogénico es peligroso por las posibles complicaciones fatales. Las nuevas tecnologías de edición génica en combinación con trasplantes autólogos puede ser una alternativa curativa para los pacientes con AT. El trasplante autólogo elude el riesgo de enfermedad injerto versus huésped pero la genotoxicidad del régimen de acondicionamiento permanece como un obstáculo significativo en la implementación de esta aproximación. Las estrategias actuales de acondicionamiento dependen de la irradiación o de su combinación con quimioterapia. Estos tratamientos no son deseables para los pacientes con AT que tienen un sistema de reparación del DNA deficiente. Por tanto, para llevar a cabo un potencial curativo completo del trasplante en pacientes con AT, el Desarrollo de métodos de acondicionamiento no genotóxico que evita toxicidades indeseadas, es esencial. Para este objetivo proponemos explorar el uso de la internalización de inmunotoxinas que específicamente se dirigen a células madre hematopoyéticas para acondicionar correctamente ratones inmunocomprometidos para el trasplante. Evaluaremos las toxicidades asociadas con el uso de inmunotoxinas y se comparar esta estrategia con métodos clásicos de acondicionamiento. Nuestro propósito es demonstrar la mejoría de la enfermedad en modelos animales de AT utilizando terapia génica para corregir las células madre hematopoyéticas y acondicionamiento basado en inmunotoxinas. Una vez completado el proyecto, esperamos disponer de una nueva inmunotoxina para patentar, comercializar y/o investigar en clínica.
4) Entender el microambiente de la médula ósea y su implicación en envejecimiento, MDS y AML mediante la integración de deep single-cell y disposición espacial.
Envejecimiento y morbilidades asociadas a la edad incluyendo cáncer, están entre los retos mas importantes a los que se enfrentan las sociedades occidentales. Entendiendo el envejecimiento y su relación con cáncer sigue siendo una necesidad medica sin resolver. El nicho de células madre, y en particular el de células madre hematopoyéticas presentan una oportunidad para estudiar fisiología a nivel tisular en envejecimiento y neoplasia. Aprovechamos esta oportunidad para definir la heterogeneidad de los componentes del nicho y los cambios asociados a envejecimiento y neoplasia. Mientras que el conocimiento generado hasta el momento ha ayudado a ver el nicho como un lugar dinámico, aproximaciones reduccionistas describiendo elementos individuales del nicho (mesénquima) y su impacto en células madre (parénquima) están llegando al límite. Por tanto, proponemos una estrategia integrativa basado en multiómicas de single cell para entender: 1) la heterogeneidad celular y la regulación génica especifica de tipo celular que definen los distintos componentes celulares del nicho hematopoyético; 2) la organización espacial de las células en el tejido y 3) cómo los componentes del nicho hematopoyético, su regulación y su organización espacial cambian durante el envejecimiento y neoplasia. Esta innovadora y multidisciplinar iniciativa ayudará a definir estrategias preventivas y terapéuticas con el fin de reducir enfermedades asociadas a la edad, incluyendo cáncer, mejorando la calidad de vida y contribuyendo en ultima instancia a aliviar la presión en el sistema de salud y la sociedad.